虽然MET 14外显子跳跃突变在我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率仅为0.9%~1.7%[1,2]，但我国肺癌患者基数庞大，此类患者的临床规范诊疗仍存在不足。赛沃替尼是我国首款靶向MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI），目前在临床中的应用时间尚短，部分临床工作者对其不良反应的认识存在不足。【肿瘤资讯】特别邀请到广东省人民医院李安娜教授带来赛沃替尼临床应用过程中可能出现的肝毒性、发热及严重过敏反应的处理方法。 广东省人民医院&广东省肺癌研究所 肺一科 主治医师 主要研究方向MET驱动基因异常与耐药机制,发表多篇MET研究相关SCI 主持国自然青年基金一项概述
来自赛沃替尼5项临床试验的数据显示[3]：在345例接受赛沃替尼单药治疗的肿瘤患者中，338例患者接受400mg及以上剂量水平治疗，其不良反应的发生情况与其他TKI具有一些共性部分，如胃肠道反应；亦有其特性部分，如外周性水肿、肝功能异常、严重过敏反应等。不同不良反应出现的中位时间不一致，因此，医务工作者需要了解相关不良反应的特性、发生时间，以指导临床管理。
II期注册研究 (NCT02897479)中，赛沃替尼治疗MET Ex14m NSCLC患者的总体安全性良好，临床可管理[4]。对于使用赛沃替尼后出现不良反应需要进行剂量调整的患者，可依据赛沃替尼说明书中提到的剂量调整建议进行处理：如果患者起始剂量为 600mg（体重≥50kg），首次减量可减至400mg，第二次减至300mg，第三次减至200mg；如果起始剂量为400mg（体重＜50kg），首次减量减至300mg，第二次减至200mg，以在帮助患者恢复的同时，维持疗效[3]。
肝毒性
在接受赛沃替尼≥400mg剂量的患者中，任意级别的肝功能异常发生率为11.8%，3级及以上发生率约为5.6%[3]。临床主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、低白蛋白血症、肝功能异常、血胆红素升高、碱性磷酸酶升高等肝功能检查的异常。根据其严重程度、指标升高程度、症状情况共可分为6级（0~5级），0级为无肝损伤，5级为致命肝损伤[5]。临床多为1/2级肝损伤，没有出现过严重的症状性改变，很少会影响患者的生活质量，若发生3/4级肝损伤，需要特别注意。
目前临床多使用DILI标准或CTCAE标准，其内容类似。以DILI标准为例[5]，若满足以下任一条即可诊断为生化学诊断的药物性肝损伤：①ALT≥5xULN；②ALP≥2xULN，特别是伴有5’-NT或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3xULN且TBIL≥2xULN。临床类型主要包括：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。
在治疗期间应定期监测肝功能（如转氨酶及血胆红素）：临床研究数据显示，从开始接受赛沃替尼治疗至发生肝毒性的中位时间为31天（范围1～420天），因此在用药前后3个月内需要严密监测不良反应（尤其是1个月左右）。临床建议在开始用药后前3个月内每周监测。3个月后可根据肝功能检查的结果调整监测频率，如每2-3周评估肝功能，必要时调整剂量或停用本品[5]。
出现肝损伤情况，首先要明确病因，排除其它因素导致的肝毒性；之后需要评估肝毒性的严重程度及肝损伤类型；最后进行对应治疗。
· 肝损伤处理[5]：对成人药物性肝损伤和胆汁淤积型早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC），疗程至少3天（1A级推荐）。对于儿童药物性肝损伤或胆汁淤积型肝损伤，暂不推荐应用NAC（2B级推荐）；免疫机制介导的肝损伤，建议使用糖皮质激素；转氨酶升高的肝细胞损伤型或混合型肝损伤，推荐使用异甘草酸镁（1A级推荐）；轻-中度肝细胞损伤型和混合型肝损伤，可以推荐甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等。需注意的是，不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生（2B级推荐）。
· 赛沃替尼的调整及停用[3]：若ALT或AST等水平升高程度高、持续时间长或多个症状联合出现，或情况为再次发生，则考虑永久停用赛沃替尼。若出现以下三种情况：①ALT或AST＞5xULN且TBIL不高于基线水平或ULN；②ALT或AST＞3xULN，TBIL升高至1.5~2xULN；③再次发生ALT或AST＞3~5xULN但TBIL不高于基线水平或ULN，可暂停使用赛沃替尼，重复肝功能检测（每周两次）。如果在1周内恢复至1级（接近基线水平）或基线水平，下调1个剂量水平用药，重复肝功能检测6周，每周两次，否则，应永久停用赛沃替尼。
· 临床中曾遇到1例MET 14跳突晚期肺腺癌患者，在接受赛沃替尼600mg QD口服给药后，1个月后进行首次疗效评估为PR，随后在第2个月的随访中发现患者出现3级肝功能损伤，接着对该患者进行赛沃替尼停药处理，同时给予了保肝治疗。20多天后患者AST、ALT等肝功能指标下讲至接近正常水平，随后患者恢复赛沃替尼用药，一个月后再次评估疗效仍为PR。
发热及严重过敏反应
在接受≥400mg QD剂量赛沃替尼的患者中，任何级别发热发生率为15.7%，3级及以上发热发生率为1.2%[3]。发热不仅与药物使用相关，还可能是超敏反应的前期事件。依据CTCAE v4.03，发热可分为5级（1级：38-39摄氏度；2级：39-40摄氏度；3级：＞40摄氏度,≤24小时；4级：＞40摄氏度,＞24小时；5级：死亡）[6]。
在接受赛沃替尼≥400mg剂量的患者中，任意级别严重超敏反应发生率为1.5%；3级及以上严重超敏反应发生率为1.2%。符合严重不良事件标准的过敏反应包括药物性超敏反应（0.9%）、速发过敏反应性休克（0.3%）、超敏反应（0.3%），从开始服药到不良反应发生的中位时间为15天（范围10～90天），目前没有死亡病例报告[3]。
临床诊断及监测
在发热前，与基线相比，大多数患者检测到淋巴细胞显著减少（伴或不伴有白细胞、中性粒细胞、血小板或血红蛋白水平降低）；在发热当天，C反应蛋白水平升高和淋巴细胞计数下降的幅度最大；在治疗开始后的前9周，需要密切观察C反应蛋白（CRP）水平和血常规指标的变化[6]。
赛沃替尼相关过敏反应的诊断关键是发作形式的识别，表现为一系列症状，包括但不限于：药物相关性发热、皮肤过敏反应、肝酶升高、血细胞下降、肌痛/关节痛。这些反应大多发生在用药后6周内[3]。
应对策略
在使用赛沃替尼治疗期间，出现发热，如果血常规指标（尤其是淋巴细胞计数）较基线显著下降（接近或≥30%）且伴或不伴有C反应蛋白水平升高，应考虑根据上述赛沃替尼说明书剂量调整原则进行适当减量并预防性给予抗过敏药物[3,6]。
在使用赛沃替尼治疗期间[3]，发生疑似相关超敏反应（排除已确认的感染病因）时，应根据患者具体病情给予相应的治疗（如抗组胺药、糖皮质激素、退热药等）。若发生急性严重过敏反应或严重速发过敏反应（包括速发过敏反应性休克）时，应永久停药。对于其他过敏反应，可待症状恢复后，在医生认为继续使用赛沃替尼的受益超过风险时减量用药。且在恢复本品前至少24小时开始预防和伴随应用抗过敏药物（如糖皮质激素和抗组胺药），恢复本品用药当天必须在院内留观24小时，同时需继续使用抗过敏药物至少1周，并由医生判断是否仍需继续使用抗过敏药物。需注意的是，某些开始表现为超敏反应的患者短期停药后，当恢复赛沃替尼治疗时会出现急性严重超敏反应，包括速发过敏反应。
小结
1. 赛沃替尼单药治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的Ⅱ期临床研究（NCT02897479）结果显示，赛沃替尼治疗总体安全性良好，临床可管理。
2. 综合分析赛沃替尼5项临床试验、345例患者数据发现，任意级别的肝功能异常、发热及严重过敏反应的发生率分别为：11.8%、15.7%和1.5%；3级及以上发生率分别为：5.6%、1.2%和1.2%。
3. 临床医生应严格按照药物说明书来使用赛沃替尼。同时在临床用药过程中，医生可根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停使用赛沃替尼、降低剂量或永久停用等。
[1]Liu SY,et al. J Thorac Oncol. 2016;11(9):1503-1510.
[2]尹利梅,等.中国肺癌杂志. 2018;21(7):553-559.
[3]赛沃替尼片说明书，中文，核准日期：2021年6月22日.
[4]Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
[5]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 临床肝胆病杂志. 2015;31(11):1752-1769.
[6]US Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4. 03. 2010.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
文章审批编号：CN-101737
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过期日期：2022-11-28
